Huỳnh Đức Thơ từng giữ chức Giám đốc Công ty Cung ứng và Phát triển Kỹ thuật Đà Nẵng (nay là Công ty Cổ phần SEATECCO); Phó Trưởng ban Ban Quản lý các Khu Công nghiệp và Chế xuất Đà Nẵng (DIEPZA); Ủy viên Ban Chấp hành, Ủy viên Ban Thường vụ, Phó Bí thư Quận ủy Ngũ Hành Sơn nhiệm kỳ 2005-2010; Chủ tịch Ủy ban nhân dân quận Ngũ Hành Sơn nhiệm kỳ 2004-2009.

Tháng 1/2010, ông Thơ được bổ nhiệm làm Giám đốc Sở Kế hoạch và Đầu tư thành phố Đà Nẵng.

Ngày 14/4/2014, ông được Hội đồng nhân dân thành phố khóa VIII bầu giữ chức vụ Phó Chủ tịch Ủy ban nhân dân thành phố Đà Nẵng, nhiệm kỳ 2011-2016.

Tháng 10/2014, ông được Ban Chấp hành Đảng bộ thành phố Đà Nẵng bầu vào Ban Thường vụ Thành ủy nhiệm kỳ 2010-2015.

Ngày 26 tháng 1 năm 2015, tại kỳ họp HĐND thành phố Đà Nẵng lần thứ 12 (bất thường) nhiệm kỳ 2011–2016 nhằm triển khai công tác nhân sự của thành phố, ông Huỳnh Đức Thơ đã được bầu làm Chủ tịch Ủy ban nhân dân thành phố, với tỷ lệ phiếu bầu đạt 95,83%, thay cho ông Văn Hữu Chiến nghỉ hưu theo chế độ.[7] Trước đó, cũng trong sáng 26/1/2015, tại Hội nghị lần thứ 19 Ban Chấp hành Đảng bộ thành phố, ông Huỳnh Đức Thơ, Ủy viên Ban Thường vụ Thành ủy, đã được bầu giữ chức Phó Bí thư Thành ủy khóa XX, nhiệm kỳ 2010-2015 với số phiếu đạt 100%.

Ngày 16 tháng 6 năm 2016, tại kỳ họp thứ nhất Hội đồng nhân dân thành phố Đà Nẵng khóa IX nhiệm kỳ 2016-2021, ông Huỳnh Đức Thơ tái đắc cử chức vụ Chủ tịch Ủy ban nhân dân thành phố khóa IX nhiệm kỳ 2016-2021, với 47/47 phiếu bầu đồng ý, đạt tỉ lệ 100%.[8]